100kitov.ru

Интересные факты — события, биографии людей, психология
0 просмотров
Рейтинг статьи
1 звезда2 звезды3 звезды4 звезды5 звезд
Загрузка...

Болезнь Стивена Хокинга: распишем во всех подробностях

Как Стивену Хокингу удалось прожить больше 70 лет с болезнью Лу Герига?

В 2012 году Стивену Хокингу исполнилось 70 лет, с тех пор прошло три года. Хокинг — яркий пример того, что когда врачи предрекают скорую кончину, нужно собраться и жить дальше. Таким образом, ему удалось победить свой диагноз почти на полвека, отложив на этот же срок фатальный исход. Об этом человеке и о его знаменитом голосе мы писали много. Недавно вышел фильм про него, а за главную роль Эдди Редмейн получил Оскар.

Знаменитый физик-теоретик посвятил свои идеи о черных дырах и квантовой гравитации широкой публике. Большую часть своего времени на публике он был прикован к инвалидной коляске из-за заболевания — бокового амиотрофического склероза (БАС, ALS), известного также как болезнь Лу Герига. С 1985 года он был вынужден общаться с помощью компьютерной системы — которой он управляет с помощью щеки — и нуждается в постоянной опеке.

И хотя болезнь приковала его к креслу, она его не сломила. 30 лет Хокинг провел на посту ординарного профессора математики в Кембриджском университете. В настоящее время он — директор по исследованиям Центра теоретической космологии.

Эдди Редмейн и Хокинг

Как Хокингу удалось прожить так долго, в то время как другие люди умирают вскоре после постановки диагноза? На этот вопрос ответил Лео Маккласки, адъюнкт-профессор неврологии и медицинский директор ALS Center при Университете Пенсильвании.

Что такое БАС и сколько форм этой болезни мы знаем?

Стивен Хокинг

Известно, что есть несколько вариантов БАС. Один называется прогрессивной мышечной атрофией, или ПМА. Эта болезнь изолирована в нижних мотонейронах. Но патологически, если вы вскроете пациента, будут признаки повреждения верхних мотонейронов.

Есть также первичный боковой склероз — ПБС — и клинически он выглядит как изолированное расстройство верхних мотонейронов. Но патологически он демонстрирует расстройство нижних мотонейронов также.

Другой классический синдром называется бульбарный БАС, или супрануклеарный прогрессивный паралич, который ослабляет черепные мышцы вроде языковых, лицевых и глотательных мышц. Но он почти всегда распространяется и на мышцы конечностей.

Таковы четыре классических мотонейронных нарушения, которые были описаны в литературе. В течение долгого времени считалось, что эти нарушения ограничены мотонейронами. Но стало ясно, что это не так. В настоящее время хорошо известно, что у 10% пациентов с этим заболеванием развивалась дегенерация другой части мозга вроде других частей лобной доли, не содержащих мотонейроны, или височной доли. Таким образом, у некоторых из таких пациентов может на самом деле развиться фронтально-височная деменция.

Одним из заблуждений о БАС является то, что это всего лишь мотонейронное заболевание, но это не так.

Что показал случай Стивена Хокинга об этом заболевании?

Жизнь этого человека показала, что болезнь Лу Герига — невероятно переменчивое расстройство во многих отношениях. В среднем люди живут два-три года после постановки диагноза. Но это означает, что половина людей живет дольше, а значит, есть люди, которые живут очень и очень долго.

Ожидаемая продолжительность жизни зависит от двух вещей. Во-первых, мотонейроны управляют диафрагмой — дыхательной мышцей. Люди часто умирают от дыхательной недостаточности. Во-вторых, ухудшение работы глотательной мышцы может привести к недостаточности питания и обезвоживанию. Если этих двух вещей нет, потенциально можно жить в течение очень долгого времени, хотя качество этой жизни может быть сомнительным. То, что произошло с Хокингом, просто поражает.

Он прожил так долго, потому что заболел еще молодым и имел несовершеннолетний диабет?

Несовершеннолетний диабет диагностируется в подростковом возрасте, и я не знаком с ним достаточно хорошо, чтобы обсуждать. Но это наверняка диабетическое расстройство, которое прогрессирует очень и очень медленно. В моей клинике есть пациенты, которым поставили такой диагноз еще в подростковом возрасте, и они до сих пор живут до 40, 50 или 60 лет.

Я думаю, меньше нескольких процентов.

Как думаете, продолжительность жизни Хокинга обусловлена в большей мере отличной заботой о нем или же биологией его конкретной формы БАС?

Думаю, и тем и другим. Я не очень хорошо с ним знаком, поэтому не знаю, каким операциям его подвергали. Если ему не делали искусственную вентиляцию легких, дело в биологии — она определяет, как долго прогрессирует нейродегенеративное заболевание и сколько времени отводит на жизнь. При проблемах с глотанием вы можете получить питательную трубку, которая сводит на нет проблемы с питанием и обезвоживанием. Но от биологии многое зависит.

Хокинг, очевидно, обладает довольно активным умом, и его предыдущие заявления показывают, что его настрой довольно позитивный, несмотря на его состояние. Нет ли доказательств того, что образ жизни и психологическое состояние влияют на срок жизни пациентов?

Не думаю, что долголетие зависит от этого.

БАС до сих пор не имеет лечения. Что мы узнали о болезни совсем недавно, что могло бы помочь разработать лучшие способы лечения?

Еще в 2006 году стало понятно, что, как и многие другие нейродегенеративные заболевания, БАС определяется по накоплению аномальных белков в мозге. На 10% БАС генетически обусловлен и зависит от мутации гена. Есть определенные гены, которые приводят к определенным видами БАС. Зная особенности этих генов, мы знали бы механизмы их действия на мозг, а значит потенциально имели бы цель для терапии. Но пока таких терапий нет.

«Он исключительный, — сообщил Найджел Ли, профессор клинической неврологии в Королевском колледже Лондона, в 2002 году. — Я не знаю никого, кто жил бы с ALS так долго. Необычно не только прошедшее время, но и то, что болезнь, похоже, сгорела. Он, кажется, относительно стабилен. Такого рода стабилизация крайне редка».

Впрочем, спустя десять лет, когда Хокингу исполнилось 70 в 2012 году, такая реакция появилась у многих других ученых. Анмар аль-Чалаби из Королевского колледжа Лондона назвал Хокинга «экстраординарным. Я не знаю никого, кто выжил бы в течение такого времени».

Читайте так же:
Самые большие моря в мире – список, названия, площадь, где находятся, фото и видео

Что же делает Хокинга отличным от других? Просто удача? Или трансцендентная природа его интеллекта каким-то образом остановила неминуемую судьбу? Никто не знает наверняка. Даже сам Хокинг, который хорошо разбирается в механике, стоящей за Вселенной, не может объяснить. «Возможно, моя разновидность БАС сложилась из-за плохой абсорбции витаминов», — говорил он.

Сам Хокинг утверждает, что сосредоточенность на работе вкупе с его инвалидностью подарили ему годы, которые не были доступны для других. Любой другой в более физическом поле — скажем, сам Лу Гериг — не мог бы функционировать на столь высоком уровне. «Мне, безусловно, помогло то, что у меня есть работа и что обо мне хорошо заботились, — говорил Хокинг в 2011 году. — Мне повезло работать в области теоретической физики, одной из немногих областей, в которых инвалидность не является серьезным препятствием».

В любом случае Хокинг демонстрирует невероятное: с боковым амиотрофическим склерозом можно и нужно бороться и жить.

Болезнь Стивена Хокинга. История болезни Стивена Уильяма Хокинга

Физик из Англии Стивен Хокинг известен не только в научных кругах. Многие сравнивают его с выдающимися учеными, такими, как Эйнштейн и Ньютон. Хокинг занимается вопросами теоретической физики и прикладной математики, теорией пространства и времени, изучает фундаментальные законы, которые движут Вселенной. Стивен является очень влиятельным ученым современности, он возглавляет кафедру университета в Кембридже.

Но история Стивена Хокинга – постоянное преодоление неизлечимой болезни, которая сопровождает его почти всю сознательную жизнь. Этот удивительный человек смог реализовать безграничные возможности человеческого разума, страдая от бокового амиотрофического склероза.

болезнь стивена хокинга

Краткая биография ученого

Стивен Уильям Хокинг родился 8 января 1942 года в семье, принадлежащей к среднему классу. Однако его родители были выпускниками Оксфорда и считались интеллектуалами. Стивен был обычным ребенком, только в 8 лет он научился читать. В школе учился хорошо, но ничем выдающимся не отличался от сверстников.

Почувствовав в старших классах интерес к физике, он поступил на физический факультет в Оксфорд, где не проявлял особого рвения к учебе, больше времени уделяя занятиям спортом и вечеринкам. Несмотря на все это, он сумел в 1962 году окончить университет с присвоением степени бакалавра. Стивен еще некоторое время оставался в Оксфорде и изучал солнечные пятна, но позже решил поступить в Кэмбридж. Там он занимался теоретической астрономией.

Болезнь Стивена Хокинга начала давать о себе знать уже в период поступления в Кэмбриджский университет. И в 1963 году молодому человеку был поставлен неутешительный диагноз – боковой амиотрофический склероз (БАС).

стивен уильям хокинг болезнь

Что такое БАС?

Это хроническое заболевание центральной нервной системы, которое медленно прогрессирует. Оно характеризуется поражением коры и ствола головного мозга, а также нейронов спинного мозга, отвечающих за движение. У больных развивается паралич, а затем и атрофия всех мышц.

В Европе болезнь Стивена Хокинга долгое время принято было называть в честь ученого Шарко, который описал ее симптомы в середине XIX века. В США это заболевание часто обозначают как болезнь Геринга в память о популярном баскетболисте, умершем от БАС.

Боковой амиотрофический склероз – это довольно редкое заболевание. Из 100 тысяч человек им страдают от одного до пяти. Чаще всего заболевают люди от 40 до 50 лет. Болезнь Стивена Хокинга, причины которой неизвестны, является неизлечимой. Науке до сих пор непонятно, почему запускается гибель нервных клеток. Наследственность играет свою роль примерно в 10% случаев.

Однако в начале 2000-х годов исследователи предположили, что БАС связан с накоплением в головном мозге нейромедиаторных молекул. Некоторые данные свидетельствуют о том, что это заболевание развивается из-за избытка глутаминовой кислоты, заставляющей нейроны работать на полную мощность, и вследствие этого быстро погибать. В настоящее время активно ведется поиск генов, отвечающих за развитие бокового амиотрофического склероза. Даже с учетом того, что проводится большая работа по поиску лекарств от этого заболевания, смертность от него составляет 100%.

физик стивен хокинг

Признаки и течение недуга

Болезнь Стивена Хокинга, симптомы которой легко спутать с проявлением других, менее опасных недугов, очень коварна. Сначала человек ощущает легкие мышечные расстройства (чаще всего рук). Это выражается в трудности, например, писать, застегивать пуговицы, брать мелкие предметы.

После болезнь начинает прогрессировать, и в процессе этого постепенно отмирают двигательные нейроны спинного, а вместе с ними и участки головного мозга, которые контролируют произвольные движения. В итоге все больше мышц оказывается без движения, не получая импульсов от головного мозга.

Боковой амиотрофический склероз получил такое название, поскольку нейроны, которые проводят импульсы к мышцам тела, расположены по бокам на протяжении всего спинного мозга.

Довольно часто на ранних стадиях заболевания возникают трудности с речью, глотанием. На поздних стадиях человек уже совсем лишен движения, лицо его теряет мимику, мышцы языка атрофируются, появляется слюнотечение. Однако никаких болевых ощущений он не испытывает.

Болезнь Стивена Хокинга хотя и ужасна, так как делает его парализованным, но не нарушает мыслительных процессов. Память, слух, зрение, сознание, познавательные функции мозга остаются на прежнем уровне.

В чем причина гибели больных БАС?

На последних этапах заболевания атрофируются и мышцы дыхательных путей, вследствие чего человек не может дышать. Хотя бывает и такое, что тело еще не обездвижено полностью, но мышцы, которые задействованы при дыхании, перестают функционировать.

Жизнь Стивена Хокинга с БАС

Несмотря на страшный диагноз, Стивен продолжал активную жизнь. Однако симптомы заболевания давали о себе знать. И после очередного ухудшения Хокинг лег в больницу на обследование, где ему сообщили ужасную новость о том, что ему осталось жить не больше двух лет. После этого известия любой человек бы впал в депрессивное состояние, не исключением был и Стивен. Но жажда жить победила, и он начал писать свою диссертацию. Хокинг внезапно понял, что есть еще время сделать что-нибудь стоящее, что-то полезное для всего мира.

Читайте так же:
Как пекут хлеб в иранской пекарне

болезнь стивена хокинга симптомы

Болезнь Стивена Хокинга не помешала ему в 1965 году жениться на Джейн Уайлд, правда, на свою свадьбу он пришел с тростью. Его жена знала о страшном диагнозе, но решила посвятить своему избраннику всю жизнь, ухаживая за ним, в то время как он мог плодотворно трудиться, занимаясь научной деятельностью. Вместе они прожили более 20 лет, в браке рождено трое детей. Благодаря Джейн Стивен постоянно тренировался, даже будучи наполовину парализованным.

Но жить с человеком, страдающим от БАС, очень сложно. Поэтому в начале 90-х годов супруги развелись. Однако Хокинг оставался один недолго. Он женился на своей сиделке. Этот брак длился 11 лет.

Научная деятельность

Стивен Уильям Хокинг, болезнь которого прогрессировала вместе с его научной карьерой, защитил в 1966 г. диссертацию, и в следующем году передвигался уже не с тростью, а на костылях. После успешной защиты он стал работать в кэмбриджском колледже Gonville and Caius как научный сотрудник.

Пользоваться инвалидной коляской пришлось с 1970 года, но, несмотря на это, с 1973 по 1879 г. Хокинг трудился в университете Кэмбриджа на факультете прикладной математики и теоретической физики, где в 1977 году стал профессором.

история стивена хокинга

Физик Стивен Хокинг с 1965 по 1970 г. проводил изыскания, касающиеся состояния Вселенной в момент Большого Взрыва. В 1970 году он занимался теорией черных дыр, сформулировал несколько теорий. В результате своей научной работы он внес огромный вклад в космологию и астрономию, а также в понимание гравитации и теорию черных дыр. Благодаря своей плодотворной работе Хокинг стал обладателем большого числа наград и премий.

Вплоть до 1974 года ученый мог есть самостоятельно, а также вставать и ложиться в постель. Некоторое время спустя болезнь заставила обратиться к помощи студентов, но впоследствии пришлось нанять профессиональную сиделку.

Стивен Хокинг довольно быстро утратил возможность писать из-за атрофии мышц рук. Решать сложные задачи и уравнения, строить и визуализировать графики пришлось в уме. Пострадал и речевой аппарат ученого, его понимали только близкие люди и те, кто часто с ним общался. Несмотря на это, Стивен диктовал научные работы секретарю и читал лекции, но, правда, с помощью переводчика.

жизнь стивена хокинга

Написание книг

Ученый решил популяризировать науку и в 1980-х годах начал работать над книгой, которая получила название «Краткая история времени». В ней объяснялась природа материи, времени и пространства, теория черных дыр и Большого Взрыва. Автор избегал сложных математических терминов и уравнений, надеясь, что и простым людям книга будет интересна. Так оно и вышло. Стивен и не надеялся, что его произведение станет настолько популярным. В 2005 году Хокинг написал вторую книгу и дал ей название «Кратчайшая история времени». Она посвящена последним достижениям в области теоретической астрономии.

болезнь стивена хокинга причины

Общение с внешним миром при помощи техники

В 1985 году Хокинг заболел пневмонией. Стивен полностью лишился дара речи из-за вынужденной трахеотомии. Неравнодушные люди спасли ученого от молчания. Для него была разработана компьютерная программа, позволяющая при помощи рычага движением пальца выбирать слова, изображенные на мониторе, и составлять из них фразы, которые в конечном итоге посылались на синтезатор речи. Общение с людьми посредством компьютерной техники значительно улучшило жизнь ученого. Также появилась возможность переводить при помощи эквалайзера в символы уравнения физики, которые были написаны словами. Теперь Стивен научился самостоятельно читать лекции, но их приходилось заранее составлять и посылать на синтезатор речи.

После того как атрофия мышц полностью обездвижила конечности ученого, в его очки был помещен инфракрасный сенсор. Это позволяет выбирать буквы взглядом.

Заключение

Несмотря на свою тяжелую болезнь, Стивен Уильям Хокинг в свои 73 года остается очень активным. Ему позавидовали бы многие здоровые люди. Он часто путешествует, дает интервью, пишет книги, старается популяризовать науку, строит планы на будущее. Мечтой профессора стало путешествие на космическом корабле. Болезнь научила его не щадить себя, ведь ко многим она не так благосклонна. Он считает, что так долго прожил благодаря умственному труду и прекрасному уходу.

Можно сказать, что история Стивена Хокинга – это пример огромного трудолюбия и мужества, которыми обладают лишь избранные.

Наперегонки со смертью Как Стивену Хокингу удалось дожить до старости

Стивен Хокинг

Ученые из США выявили новое соединение, которое может продлить жизнь пациентов с боковым амиотрофическим склерозом. Этим заболеванием болен физик Стивен Хокинг, и несмотря на то, что оно убивает в течение нескольких лет, ученый прожил с ним больше полувека. «Лента.ру» рассказывает, как Хокингу удалось обмануть смерть и что делают исследователи для борьбы с неизлечимой болезнью.

Боковой амиотрофический склероз (БАС), или мотонейронная болезнь, также известная в США как болезнь Лу Герига, — редкое заболевание центральной нервной системы, приводящее к параличам конечностей и атрофии мышц. Оно стало широко известно в 1939 году, когда установивший несколько рекордов американский бейсболист Генри Луи Гериг ушел из спорта в возрасте 36 лет. Оказалось, что он страдал от быстро прогрессировавших неизлечимых нарушений двигательных функций. Спортсмен скончался через два года после постановки диагноза.

Материалы по теме

Нездоровая рассеянность

Большинство пациентов живут не дольше пяти лет после того, как болезнь обнаружена. Физику-теоретику Стивену Хокингу был двадцать один год, когда ему диагностировали БАС, однако он дожил до 75-летнего возраста, хотя и был на грани смерти в 1985 году из-за воспаления легких.

Каждая мышца управляется мотонейронами, расположенными в двигательной коре в задней части лобной доли мозга или в мозговом стволе. Они передают сигналы мотонейронам, которые находятся в спинном мозге. Первые называют верхними мотонейронами, а вторые — нижними. В ряде стран выделяют различные формы мотонейронных заболеваний, затрагивающий одну или обе группы нервных клеток. Например, первичный боковой склероз (ПБС) поражает верхние моторные нейроны, прогрессирующая мышечная атрофия (ПМА) — нижние, а при БАС нарушаются функции всех мотонейронов. Тем не менее, по словам специалистов, вскрытие умерших пациентов показывало, что при ПБС и ПМА наблюдаются также патологические изменения в нижних и верхних нейронах соответственно.

Читайте так же:
Как обогревают метро?

Лео Маккласки (Leo McCluskey), профессор неврологии Пенсильванского университета, в своем интервью изданию Scientific American назвал заблуждением представление о том, что БАС затрагивает только моторные нейроны. Примерно у 10 процентов пациентов с мотонейронными заболеваниями наблюдались нарушения функций в других частях мозга, например, в лобных и височных долях, где не содержатся мотонейроны. Хотя считается, что болезнь Лу Герига не влияет на умственные способности, у некоторых больных все же отмечалось развитие лобно-височной деменции.

Лу Гериг

Продолжительность жизни пациентов с БАС часто зависит от того, как долго работают нейроны, отвечающие за движение диафрагмы и, соответственно, вентиляцию легких. Когда они отказывают, возникает дыхательная недостаточность, которая является основной причиной смерти. Если нарушается функция глотательных мышц, больные умирают от голода и обезвоживания. Если ничего из этого не происходит, человек может жить многие годы, хотя качество его жизни сильно ухудшается. Так, Стивен Хокинг передвигается только с помощью компьютеризированного инвалидного кресла, снабженного синтезатором речи и инфракрасным датчиком движения. Эти устройства позволяют ему писать статьи и общаться с другими людьми.

Одной из причин того, что болезнь Хокинга не затронула работу диафрагмы и глотательных мышц, может быть ранняя форма БАС. По словам Маккласки, в его практике встречались пациенты, у которых заболевание было диагностировано в подростковом возрасте, и они дожили до 60 лет. Однако точные причины долгожительства нескольких процентов пациентов пока не ясны.

БАС до сих пор неизлечим, хотя выяснение его причин и механизмов являются целью активных исследований. Было выяснено, что, как и в случае многих других нейродегенеративных заболеваний, в клетках головного мозга накапливаются аномальные белки в нейронах центральной нервной системы. 5-10 процентов всех случаев бокового амиотрофического склероза вызваны наследственными факторами, однако заболеванию может способствовать не один, а множество генов. Для того чтобы вылечить БАС или хотя бы замедлить его прогрессирование, необходимо найти соединения, которые регулируют активность этих генов.

Американские ученые из Калифорнийского университета в Риверсайде выяснили, какие молекулы подавляют активность рецепторного белка EphA4, который связывают с быстрым развитием БАС. В своих исследованиях биологи использовали мышиную модель бокового амиотрофического склероза — мыши, которые страдали от заболевания, аналогичного болезни Лу Герига у человека. Статья исследователей опубликована в журнале Cell Biology.

Синтез белка EphA4 связан не только с прогрессирующим нарушением функций мотонейронов, но и с заболеваниями крови, при которых нарушается свертываемость, болезнью Альцгеймера, а также язвами желудка и поджелудочной железы. Однако нельзя точно сказать, каким образом можно подавить активность белка и как это повлияет на состояние пациента, поскольку исследователи не знали, какие соединения могут быть ингибиторами EphA4. Однако было точно известно, что мутации в гене, кодирующем белок, увеличивают продолжительность жизни больных животных.

Чтобы выявить подходящее соединение, ученые проанализировали молекулярное строение более ста тысяч химических веществ, применяя спектроскопию ядерного магнитного резонанса. Они искали молекулу, которая могла бы связаться с EphA4, используя подходы по оценке белок-белковых взаимодействий. Исследователи обнаружили, что таким соединением является 123C4.

Это вещество не подавляет рецептор EphA4, однако вызывает его интернализацию. Иными словами, белок после связывания с 123C4 уходит с поверхности клетки внутрь через процесс, называемый эндоцитозом. По словам ученых, 123C4 эффективно удаляет EphA4 с поверхности моторных нейронов.

Чтобы подтвердить способность препаратов на основе 123C4 продлевать жизнь, необходимо провести клинические исследования. Пока больным ряда стран (в США и Европе) доступен рилузол — единственное одобренное средство, которое продлевает жизнь пациентов на несколько месяцев.

Ключ от гробницы. Как мы учимся лечить болезнь Стивена Хокинга

«Лечения не существует. Шансы сохранить меня таким, какой я есть, 50 на 50. Возможно, лет через 10 мне понадобится трость», — писал в 1939 году «Железный конь», легенда американского бейсбола, своей жене из клиники Мэйо. Спортсмену было всего 36, а через два года он скончался, потеряв способность не только ходить, но даже подписывать документы без помощи жены. Тогда уже было известно, что дело в прогрессирующей гибели двигательных (моторных) нейронов головного и спинного мозга, но причина ее оставалась неясна. «Дело, наверно, в каком-то микробе, — рассказывал он в том же письме. — Но никто не слышал, чтобы это передавалось между супругами».

Через 35 лет тот же диагноз получил 80-летний диктатор. К тому времени версию о микробах-возбудителях всерьез уже не рассматривали, а нейродегенерацию считали одним из проявлений старения нервной системы. Было понятно, что в ткани мозга появляются какие-то бляшки — как при болезни Альцгеймера или Паркинсона — которые и вызывают прогрессирующий паралич. Именно эти бляшки, тогда еще неясной природы, за десять лет превратили бодрого старика, который и в 72 года переплывал Янцзы, — в безнадежного пациента, который мог дышать, только лежа на боку. От диагноза до смерти, как и в случае с бейсболистом, прошло около двух лет.

Британскому астрофизику повезло больше. Свой приговор он услышал еще до того, как его собрат по несчастью пересек Янцзы в последний раз, но болезнь остановилась в полушаге от летального финиша. Медленно теряя подвижность головы, ученый прожил еще 55 лет, стал иконой научпопа и новым символом своей болезни. За это время стало понятно, что агрегаты в мозге состоят из белков, у этих белков появились имена, а на горизонте замаячили возможные гены-виновники. Полсотни клинических испытаний лекарств стартовали и сошли с дистанции досрочно. Миллионы людей вылили на себя ведра ледяной воды, собирая деньги на исследование болезни. Но никто так и не понял, как ее лечить.

Читайте так же:
Как справиться с бессонницей — вся суть

Боковой амиотрофический склероз (БАС), который погубил Лу Герига, Мао Цзэдуна и Стивена Хокинга — лишь одно из множества нейродегенеративных заболеваний, против которых человечество до сих пор бессильно. И хотя далеко не всегда БАС заканчивается деменцией, с болезнями Альцгеймера и Паркинсона его сравнивали не зря. Препятствия, которые отделяют нас от лекарства, во всех этих случаях примерно одни и те же: предсказать болезнь невозможно, диагностировать на ранних стадиях удается не всегда, причины многоообразны, а список их не полон.

МРТ-снимок мозга человека с БАС

Frank Gaillard / Radiopaedia / CC BY-SA 3.0

Вдобавок к этому, повреждения быстро становятся необратимыми, поскольку нейроны, в отличие от множества других клеток, не так просто заменить на новые.

Как и в случае с болезнями Альцгеймера и Паркинсона, единственные лекарства, которые существуют от бокового амиотрофического склероза, помогают лишь компенсировать симптомы. В случае БАС, они блокируют либо избыточное выделение глутамата, ненадолго отдаляя гибель нейронов, либо подавляют окислительный стресс — но как это работает, не знают даже в FDA (американском Минздраве), где одобрили соответствующий препарат. Остановить нейродегенерацию не удалось пока никому.

И вот в последнем номере журнала The New England Journal of Medicine появились результаты двух новых клинических испытаний и обзор, который отмечает начало новой эры в схватке с непокорной болезнью. По мнению авторов обзора, мы наконец-то смогли прицелиться в самый корень амиотрофического склероза. А, значит, забрезжила надежда на успех. Тем удивительнее, что и мишень, и оружие для ее поражения давно известны: первая была открыта более 25 лет назад, второе — известно больше полувека. Но встретиться они смогли только сейчас.

Изобрести оружие

Передача информации в клетке строится по принципу липучки. Двунитевая липучка-ДНК разделяется на две половины, а копирующие ферменты достраивают к одной из половин парную (комплементарную) липучку-РНК. Получается РНК-копия гена, которая отправляется из ядра в цитоплазму для синтеза белка. К информационной РНК-липучке по очереди подплывают транспортные РНК, несущие аминокислоты. Прилипание в правильной последовательности позволяет построить из аминокислот белковую цепь.

«Заблокировать» ген или остановить его экспрессию можно множеством разных способов, но проще всего — комплементарно заклеить, чтобы никто другой к нему уже не прилип. Так умеют делать даже бактерии, и этот способ регулировать экспрессию у них обнаружили еще в 1967 году, спустя всего несколько лет после открытия информационной РНК. Тогда оказалось, что в клетках кишечной палочки производится некодирующая РНК, которая прилипает к определенным участкам информационной РНК и мешает им передавать информацию дальше.

Принцип работы антисмысловой терапии

Robinson R / PLOS Biology, 2004

Через 10 лет так научились поступать и люди, уже в своих целях. Гарвардские ученые создали короткую цепочку (олигонуклеотид) ДНК, которая была комплементарна участку вируса саркомы Рауса. Прилипая к вирусной РНК, олигонуклеотид мешал вирусу размножаться, а клеткам, зараженным вирусом, — превращаться в опухолевые. Так появилась технология антисмысловых олигонуклеотидов — коротких цепочек, которые комплементарны «осмысленным» частям гена и благодаря этому могут и останавливать его работу.

С тех пор наше представление о «липучках» и «антилипучках» сильно усложнилось. Среди некодирующих РНК выделили множество разных типов — они отличаются по длине, происхождению и функциям. Оказалось, что действовать они могут на самых разных уровнях: блокировать создание РНК, ее созревание и последующий синтез белка, или просто заставлять клеточные ферменты разрезать ее на куски. И все это можно было использовать для антисенс-терапии — научиться строить комплементарные ДНК— или РНК-нити к нужному гену, чтобы управлять его работой.

Дело оставалось за малым — найти, куда стрелять.

Найти мишень

Первое лекарство, в состав которого вошли антисмысловые олигонуклеотиды, появилось в 1998 году. Оно эксплуатировало ту самую идею, с которой началась история антисенс-терапии — заблокировать размножение вируса. Лекарство охотилось на цитомегаловирус, который здоровым людям обычно не страшен, а вот по организму больных СПИДом распространяется бесконтрольно.

Однако довольно быстро оказалось, что проще предотвратить сам СПИД, чем бороться с его последствиями — и в 2006 году цитамегаловирусное лекарство исчезло с рынка, уступив место антиретровирусным препаратам. Испытания олигонуклеотидов против других вирусов начались, но успехом до сих пор не увенчались. И наступило затишье.

По вирусу стрелять относительно несложно — достаточно прочесть его, как правило, небольшой геном, и подобрать нужный участок гена. С человеком в этом смысле гораздо сложнее. Среди двадцати тысяч его генов непросто прицелиться в нужный, особенно если не знать достоверно, какой из них доставляет проблемы — а именно так обстоит дело с большинством нейродегенеративных болезней.

К тому моменту, когда появилось антисенс-лекарство против цитомегаловируса, геном человека еще даже не был прочтен целиком. А до первого полногеномного поиска ассоциаций (GWAS-исследования), с помощью которого сегодня ищут генетические причины чего угодно (от болезней до их предположительной связи с поведением), оставалось еще четыре года.

Технология антисмысловой терапии опередила свое время. Оружие появилось раньше, чем нашлась мишень — цитомегаловирус в этом смысле был просто разминкой.

С боковым амиотрофическим склерозом в этом смысле нам повезло чуть больше, чем с другими болезнями — о нем мы что-то знали еще до первых полногеномных поисков. Несмотря на то, что далеко не всегда он передается по наследству (а значит, не все его случаи можно соотнести с конкретной мутацией), примерно каждый пятый случай связан с мутацией в гене SOD1. Он кодирует белок супероксиддисмутазу, один из главных клеточных антиоксидантов. Однако участие SOD1 в развитии БАС никак не связано с его основными функциями: судя по всему, белок-мутант ведет себя как прион — в двигательных нейронах спинного мозга он образует белковые агрегаты, которые растут, подобно снежному кому. Они нарушают внутриклеточный транспорт в двигательных нейронах, постепенно приводя к их гибели.

Читайте так же:
Принципы здорового питания: рассматриваем со всех сторон

Структура белка SOD1

Emw / wikimedia commons / CC BY-SA 3.0

Обвинение в адрес SOD1 ученые выдвинули еще в 1993 году. Дело за малым: осталось только прочесть ген, собрать антисмысловую нить и заблокировать его работу. Но в процессе возникли новые трудности. Например, выяснилось, что мутаций в SOD1 существует не менее двух сотен, и не все они в равной степени связаны с развитием БАС. Кроме того, антисмысловые РНК оказались довольно нестабильными: в клетке их быстро расщепляют РНКазы, а в крови иммунные клетки принимают их за вирусы — и все заканчивается воспалением и разрушением лекарства.

Чтобы подобрать нужную антисмысловую цепочку, сделать ее устойчивой и отработать на мышах, понадобилось еще двадцать лет. За это время в области антисенс-терапии появились обнадеживающие примеры — препараты против спинальной мышечной атрофии и некоторых форм миодистрофии Дюшенна. Теперь выходить на клинические испытания с антисмысловой РНК гораздо проще — мы знаем наверняка, что такое лечение может сработать.

Предупредительный выстрел

Две исследовательские группы, которые опубликовали свои результаты в NEJM, сделали одно и то же, но разными способами. Первая группа, из Массачусетса, пошла по пути генной терапии, то есть поместила нить РНК внутрь аденовируса, чтобы «заразить» ей мотонейроны. В испытании приняли участие только двое пациентов — первый шаг на пути к более серьезным проверкам — с подтвержденными мутациями в гене SOD1.

Один из них получил экспериментальную терапию спустя несколько месяцев после постановки диагноза. Лечение не вызвало значимого клинического улучшения, и через 15 месяцев он скончался. Однако на вскрытии исследователи обнаружили, что в его спинном мозге количество мутантного SOD1 на 90 процентов ниже, чем в среднем у пациентов с БАС. Это может означать, что терапия работает, хотя и не спасает на той стадии нейродегенерации, на которой испытуемый был на момент начала лечения. Второй пациент после терапии стабилизировался и до сих пор жив, поэтому количество SOD1 в его спинном мозге остается неизвестным.

Другая исследовательская группа представляет крупную фармацевтическую компанию Biogen, которая, среди прочего, производит антисенс-олигонуклеотиды против спинальной мышечной атрофии. Это не первое их исследование антисенс-терапии БАС, результаты отражают 1-2 фазу испытания, а результаты 3 фазы они ожидают через год.

В этом испытании приняли участие 50 пациентов с мутациями в SOD1: четыре группы получали разные дозы препарата, пятая служила контролем. В первую очередь ученых интересовала безопасность: оказалось, что многие побочные эффекты связаны с уколом в спинной мозг и не зависят от того, вводили в него плацебо или олигонуклеотид. Кроме того, они измеряли концентрацию SOD1 в спинномозговой жидкости (она служит косвенным маркером того, насколько активно белок образуется в нейронах) — самые высокие дозы препарата снизили ее в среднем на 32 процента. При этом когда исследователи постфактум разделили пациентов на группы с быстрым и медленным развитием болезни, то оказалось, что для первых лечение могло оказаться эффективнее: внешние признаки дегенерации у них стали возникать медленнее, а в спинномозговой жидкости стало меньше маркеров гибели нейронов.

График эффекта антисмысловой терапии БАС на первых двух фазах клинических испытаний

T. Miller et al. / The New England Journal of Medicine, 2020

Что принесли в ведре воды

Авторы обеих статей стараются избегать громких утверждений и прогнозов — особенно учитывая, что до конца вылечить никого не удалось, и даже цели такой не стояло (как это обычно бывает в первых фазах исследований). Но давайте на минуту представим себе, что третья фаза пройдет успешно и разрушение нейронов у пациентов удастся если не обратить, то хотя бы остановить. Будет ли это означать, что боковой амиотрофический склероз повержен, и на очереди Паркинсон и Альцгеймер?

На примере даже этих скромных испытаний видно, насколько прицельно бьет олигонуклеотидное ружье. Даже в том случае, когда пациенты специально отобраны так, что несут мутацию в одном и том же гене, группа все равно распадается на две с разным эффектом от лечения. Но мутации в SOD1 — это не более 20 процентов случаев наследственного БАС.

В 2014 году фейсбук заполнили миллионы роликов с людьми, выливающими на себя ледяную воду. Флешмоб Ice Bucket Challenge за пару месяцев собрал более 200 миллионов долларов на исследования бокового амиотрофического склероза, поддержку пациентов и поиск лекарств. На эти деньги, среди прочего, удалось провести GWAS и пополнить список мишеней тремя новыми мутациями, и теперь он «закрывает» почти все случаи наследственного БАС. Для каждой из мутаций понадобится свой антисмысловой олигонуклеотид, и, возможно, не один.

С точки зрения «одна мутация — одна таблетка» можно сказать, что мы имеем дело не с одной болезнью, а со множеством. Теперь мы не можем даже быть уверенными, что три самых известных жертвы БАС болели одним и тем же. Судя по тому, что у Лу Герига болезнь проявилась рано, у Мао Цзедуна — поздно, а у Стивена Хокинга приостановилась на десятки лет, они могли нести в своих генах разные мутации. Но тогда никому не приходило в голову это проверить, и теперь мы не узнаем, могли бы мы сейчас кого-то из них спасти.

Эта же проблема встанет перед нами и в случае других нейродегенеративных патологий. Ни у болезни Альцгеймера, ни у болезни Паркинсона, ни у множества других менее известных синдромов до сих пор не найден единый ген-виновник. Списки множатся, ставки растут. И несмотря на то, что мы знаем наверняка, что антисмысловая терапия работает, а индивидуальные лекарства возможны, страшно представить, сколько ведер ледяной воды придется на себя вылить, прежде чем мы найдем таблетку для каждого.

голоса
Рейтинг статьи
Ссылка на основную публикацию